STRIDER

Bij de extreme vroege foetale groeirestrictie is het onderliggende mechanisme vrij goed bekend: placenta insufficiëntie. In dit kader is de eerste functie van de placenta de metabole uitwisseling tussen moeder en foetus; insufficiëntie leidt dan tot verminderde foetale groei. De tweede functie is de ademhalingsfunctie, de uitwisseling van zuurstof en kooldioxide; insufficiëntie leidt dan tot zuurstofgebrek bij de baby.

In het eerste trimester is de basis gelegd voor de insufficiënte functie: de innesteling van de placenta is niet goed verlopen. In deze figuur van Bell is dat goed weergegeven.  Als dit proces wel goed verloopt dringt de ontwikkelende trofoblast vrij diep de wand van de baarmoeder in, waarbij de spiraal arteriën geremodelleerd worden. Hierbij verdwijnen de gladde spiercellen rondom de spiraalarterie. Deze gladde spiercellen zorgen normaal gesproken ervoor dat de spiraal arteriën een zeer hoge weerstand hebben waardoor relatief weinig bloed deze vaten passeert. Buiten de zwangerschap is immers ook weinig bloedvoorziening nodig. Echter, in de zwangerschap vindt er een extreme transformatie plaats, die gelijk opgaat met de extreem veranderde behoefte aan bloedvoorziening.

Zoals te zien in dit schematische plaatje kan de invasie van de trofoblast dus onvoldoende diep zijn, waardoor de remodellering van de spiraal arteriën onvoldoende gebeurt en dus de vaatweerstand onvoldoende verlaagd wordt. Hoewel deze hoge weerstand aan het einde van het eerste trimester heel subtiel te meten is in de Doppler van de arteriae uterinae, ontstaan de problemen van de extreme placenta insufficiëntie pas later in de zwangerschap tussen 20 en 30 weken als de placenta-uitwisseling niet aan de toenemende behoefte van de groeiende foetus tegemoet kan komen. Dan ontstaat eerst een duidelijke foetale groeirestrictie, en uiteindelijk- als de ernst van de placenta insufficiëntie toeneemt – ook problemen in de ademhaling via de placenta. Dat laatste leidt dan tot foetale sterfte, tenzij de baby tijdig geboren wordt, meestal door middel van een keizersnede.

Het mechanisme dat cruciaal is in de placenta insufficiëntie is dus het onvoldoende verdwijnen van de contractiliteit van de spiraal arteriën. Er is vervolgens de logische gedachte ontstaan dat deze contractiliteit beïnvloed kan worden met medicamenten. Deze regulering is best ingewikkeld en mooi op een rijtje gezet door collega’s Katie Groom en Anna David, zie figuur.

Als dat zou lukken, dan zou dat theoretisch leiden tot betere placenta functie en dus tot betere perinatale uitkomsten. Sildenafil citaat grijpt  heel dichtbij het energie-metabolisme van de gladde spiercel aan. Van deze PDE5-remmer is bekend dat er duidelijke effecten op het urogenitale endotheel zijn, zoals ook bekend van de bijwerking in de vorm van erecties bij mannen.

Vanuit die gedachte waren er al veel laboratoriumstudies en dierstudies gedaan en er waren wat eerste rapportages van het effect bij zwangere vrouwen bij wie de zwangerschap gecompliceerd werd door foetale groeirestrictie.

De eerste resultaten waren dus veelbelovend en op basis hiervan bereikte ons al berichten dat op verschillende plekken in de wereld informeel de medicatie werd voorgeschreven. Wat hierin meespeelt, is dat de situatie erg dreigend is en er geen alternatieve behandeling is, waardoor men bereid is om de medicatie voor te schrijven, ook als medicatie nog niet voor die indicatie geregistreerd is.

Het idee van de STRIDER studie is geboren in internationale samenwerking. Binnen de GONET, het Global Obstetrics Network dat ontstond onder de bezielende leiding van professor Ben Willem Mol, werd bedacht om in internationale samenwerking deze studie uit te voeren. In eerste instantie was het idee om één grote internationale trial te verrichten. De voortrekkers ervan kwamen uit Nederland (Wessel Ganzevoort), Canada (Peter von Dadelszen), Nieuw-Zeeland (Katie Groom), Verenigd Koninkrijk (Zarko Alfirevic) en Ierland (Louise Kenny). Bij de financiering ervan bleek al snel dat de verschillende nationale financiers (in Nederland ZonMW) nog niet zo internationaal samen konden werken. Daarom werd al vrij snel besloten in elk deelnemend land apart subsidie te vragen, maar wel in consortium te blijven samenwerken. Zo ontstonden vijf parallelle initiatieven waarvan vier uiteindelijk op verschillende momenten startten. Wel bleef het idee om – als alle trials klaar waren – ook een gecombineerde meta-analyse te doen. In Nederland werd de Zorgevaluatie gefinancierd door ZonMW.

De volgorde werd bepaald door de snelheid waarmee het nationale subsidieproces verliep. De UK STRIDER en de NZAUS STRIDER waren al van start toen de Nederlandse STRIDER in Januari 2015 de derde STRIDER studie was die van start ging. De Canadese STRIDER volgde nog later, de Ierse STRIDER is niet gestart.

In Nederland waren alle perinatologische centra (ziekenhuizen met een NICU, dus de universitaire ziekenhuizen aangevuld met Isala Klinieken Zwolle en Maxima Medisch Centrum Veldhoven) betrokken bij de studie, net als het Medisch Centrum Leeuwarden als elfde centrum.

Eind 2017, begin 2018 werden de resultaten gepresenteerd van de trials in Engeland  en Nieuw-Zeeland & Australië. Deze lieten geen voordeel én geen nadeel zien van de behandeling met sildenafil voor de geboorte. Omdat het aantal deelnemende patiënten  van beide studies nog klein was had dit op dat moment geen consequenties voor de uitvoering van de Nederlandse STRIDER. Op basis van deze data waren er nog geen definitieve conclusies te trekken over de effectiviteit van de behandeling.

In juli 2018 werd volgens plan een interim-analyse uitgevoerd door de onafhankelijke Data Safety Monitoring Board. In deze onafhankelijk raad zit onder meer een epidemioloog, gynaecoloog en een kinderarts. Zij krijgen, onder streng embargo, te zien of er verschillen zijn tussen de behandelgroep en de placebogroep. De onderzoekers mogen dit absoluut niet zelf, zodat zij onbevooroordeeld de studie goed kunnen uitvoeren. De interim analyse is daarom een onafhankelijke analyse om de veiligheid te garanderen voor de deelnemers. Immers, als sildenafil een extreem gunstig effect zou laten zien zou het niet ethisch zijn deelnemers nog langer placebo te geven.

Naar aanleiding van de interim analyse werd de hoofdonderzoeker (Wessel Ganzevoort) uitgenodigd bij de DSMB. Deze staakte de studie meteen toen bleek dat, als de moeder sildenafil in de zwangerschap had gekregen, een specifieke longvaataandoening vaker voorkwam bij de pasgeboren baby’s, namelijk persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat (PPHN). Deze leek bovendien geassocieerd met een toename in neonatale sterftes. Bovendien, de resultaten van de Engelse en Nieuw-Zeelandse & Australische STRIDER in ogenschouw nemende, was er eigenlijk geen reële kans meer dat er nog een positief effect gezien zou worden van de medicatie als de studie gecontinueerd zou worden.

De eerste prioriteit lag in het informeren van alle deelnemers. Dit lukte binnen enkele dagen dankzij de inzet van vele betrokkenen. Omdat alle hoofdonderzoekers ook directe behandelaren zijn van patiënten met wie we vaak een jarenlange band hebben realiseerde iedereen zich wat de impact kan zijn van een dergelijk bericht. Ongeacht de uitkomst is de periode van angst en onzekerheid, die de zwangerschap en de periode erna hebben getekend, vaak een traumatische ervaring waar mensen liever niet aan herinnerd worden. Toch vonden we het belangrijk dat – voordat de resultaten in de publiciteit zou komen – de patiënten het verhaal van ons zouden horen, inclusief alle nuances die we nog moesten gaan uitzoeken.

In de week erna ontstond er veel media-aandacht, nationaal en internationaal. Wessel Ganzevoort werd bij Eva Jinek en bij Nieuwsuur geïnterviewd.

De periode erna is heel grondig onderzocht of onze eerste bevindingen klopten en of we dit konden begrijpen. Met name is heel grondig gekeken met een groep experts op het gebied van longvaataandoeningeni bij baby’s van alle centra of de diagnose PPHN in alle gevallen terecht was gesteld en of de diagnose bij andere kinderen was gemist. Ook werden alle data van alle patiënten compleet gemaakt met de hulp van alle lokale onderzoeksmedewerkers. Dankzij al deze inspanningen kon de genuanceerde conclusie worden getrokken dat er in ieder geval geen positieve effecten waren van sildenafil en dat de associatie met PPHN heel duidelijk bleef staan. Gelukkig zagen we niet dat PPHN vaker de oorzaak was van het overlijden van de baby’s. Of sildenafil de oorzaak was van PPHN wordt nog verder onderzocht, maar is niet uitgesloten. We hebben patiënten hierover zo goed mogelijk geïnformeerd.

Uiteraard hadden we de hoop in sildenafil een werkzame behandeling te vinden voor patiënten met FGR. Dat de medicatie geen nuttig effect heeft gehad en misschien zelfs wel een nadelig effect is heel belangrijk om te weten. Het middel werd ook al gebruikt zonder dat er een goede onderbouwing van was. Onnodig gebruik van de medicatie in de praktijk wordt dus door de resultaten van dit onderzoek vermeden. Wij danken de deelnemende patiënten enorm voor het in ons gestelde vertrouwen. We zijn ook veel dank verschuldigd aan alle mensen die met ons samenwerkten tijdens de looptijd van de studie en de nasleep ervan. Het belang van samenwerking blijkt niet zo vaak zó duidelijk!

Anouk Pels presenteerde de eerste resultaten in Februari 2019 op het internationale SMFM congres. In juli 2020 verscheen de daadwerkelijk publicatie in de JAMA Network Open. In de totale groep van 216 zwangere vrouwen werd bevestigd dat vroege foetale groeirestrictie gerelateerd is aan een zeer hoge perinatale sterfte (39%) en ernstige morbiditeit (24% van overlevende kinderen).

De ernstige placentaire insufficiëntie, die hieraan ten grondslag ligt wordt niet verbeterd door antenatale toediening van sildenafil:

• Sildenafil zorgde niet voor een hoger geboortegewicht van de baby’s.

• Sildenafil zorgde niet voor een hogere kans op (gezonde) overleving van de baby’s.

• Bij de groep vrouwen die sildenafil had gekregen, werd significant vaker persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat gezien. Deze aandoening komt vaak voor bij (zieke) premature baby’s. Na grondige analyse bleek deze longaandoening niet vaker sterfte bij de baby’s te veroorzaken.

Momenteel wordt gewerkt aan de analyse van de resultaten van ontwikkelingsonderzoek op tweejarige leeftijd van de kinderen. Deze wordt ernstig bemoeilijkt door COVID-19 en de maatregelen die ervoor zorgen dat ouders niet gemakkelijk met hun kind naar het ziekenhuis kunnen komen om onderzocht te worden.

IPD MA

Vanaf het begin is het idee geweest om na het voltooien van de individuele studies, de data samen te voegen en zo tot een veel gedetailleerdere analyse te komen. Dit kan omdat het aantal deelnemende patiënten veel groter is en de analyses van subgroepen betrouwbaarder. Het plan voor deze meta-analyse met individuele patient data (IPD MA) werd al eerder gepubliceerd en het, geregistreerd in PROSPERO en het statistisch analyseplan ligt nu (April 2021) ter publicatie bij een medisch tijdschrift. Ook data uit andere trials met hetzelfde onderwerp kunnen hierin worden opgenomen. We verwachten de resultaten hiervan aan het einde van 2021 te kunnen presenteren. Dit project wordt door Jessica Liauw getrokken, onder supervisie van Katie Groom en Wessel Ganzevoort.

Cochrane meta-analyse

Naast de IPD MA is ook het initiatief genomen om een review te verrichten voor de Cochrane Library. Hierbij worden ook de resultaten van studies gebruikt, waarbij ook vergelijkbare medicatie anders dan sildenafil werden geëvalueerd. Dit project wordt door Anouk Pels geleid, onder supervisie van Aris Papageorghiou en Wessel Ganzevoort.

Post-hoc analyses van de STRIDER data

Naast de primaire vraag van de STRIDER (‘Verbetert sildenafil de kans op gezonde overleving?’) leveren de gegevens van de STRIDER nog veel extra informatie op die de zorg voor zwangere vrouwen met FGR en pasgeboren kinderen na placenta-insufficiëntie, zou kunnen verbeteren. Na haar promotie op dit onderwerp houdt Anouk Pels zich samen met Wessel Ganzevoort met deze analyses bezig.

• Fieke Terstappen onderzocht (supervisor Titia Lely) wat de effecten waren van sildenafil op bloeddrukken en andere hemodynamiek van de neonaten.
  • De metingen in de eerste 72 uur bij de baby’s, laten zien dat de doorbloeding van de nieren verhoogd wordt door prenataal sildenafilgebruik en de doorbloeding van de hersenen niet. Vergelijkbare veranderingen waren ook zichtbaar in gemeten hemodynamische waarden. Dit zou erop kunnen wijzen dat na staken van sildenafil bij geboorte er mogelijk een ‘rebound’ vasoconstrictie optreedt.
• Claartje Bruin onderzoekt of de prognose voor individuele patiënten aan het begin van het traject in het ziekenhuis goed te voorspellen is. Dit manuscript is bijna gepubliceerd.
• Claartje Bruin kijkt ook of ze effecten kan vinden van het interval tussen het geven van corticosteroïden voor foetale longrijping en de bevalling op de uitkomsten.
• Wes Onland (neonatoloog) en Enrico Lopriore (LUMC) onderzoeken diverse aspecten van het neonatale beloop
• Tamara den Harink onderzoekt de effecten van sildenafil op de foetale en neonatale cardiale functie
• Marjon Feenstra onderzoekt de verbanden tussen het klinische beloop enerzijds en metingen in moederlijk bloed en de bevindingen bij placenta-onderzoek anderzijds