Afgerond onderzoek

De eerste belangrijke publicatie rapporteerde de uitkomsten van deze gecompliceerde zwangerschappen op de korte termijn. De vrouwen in deze studie bevielen gemiddeld bij 30,7 weken en het gemiddelde geboortegewicht was 1013 gram. Er waren 12 (2.4%) doodgeboortes. Verreweg de meeste vrouwen (81%) bevielen omdat de foetale conditie verslechterde en bijna altijd (97%) was een keizersnede nodig. Van de levendgeborenen overleden er 27 (5,5% en hadden nog eens 118 (24%) een gecompliceerd ziektebeloop op de NICU. Deze getallen waren beter dan in eerdere publicaties over soortgelijke populaties.

De tweede belangrijke publicatie verscheen in de Lancet in 2015 en rapporteerde over de verschillen in uitkomsten tussen de verschillende monitor strategieën. Vergeleken met de groep vrouwen bij wie alleen het computer-CTG werd gebruikt was er geen statistisch significant verschil in hoeveel kinderen overleefden zonder probleem met de neurologische ontwikkeling, vergeleken met een licht of ernstig afwijkende ductus venosus (respectievelijk 77%, 84% en 85%; p trend=0·09). Als alleen werd gekeken naar de overlevende baby’s was dit verschil wel significant.

Deze resultaten kunnen op meerdere manieren geïnterpreteerd worden. De getallen en de onderliggende hypothese suggereren dat het nuttig is om de ductus venosus te gebruiken bij deze hoog-risico zwangerschappen en dit resulteerde dan ook in een ‘key messages statement’ van de TRUFFLE groep.

Toch is het bewijs niet eenduidig en daarom is dit ook nog niet universeel geïmplementeerd. Dat heeft ook te maken met het feit dat het geen eenvoudige meting is, zoals ook Claartje Bruin liet zien in de studie die we deden naar de betrouwbaarheid van de meting. De betrouwbaarheid is acceptabel in ervaren handen, maar niet extreem goed.

Belangrijk probleem voor de beoordeling van de TRUFFLE studie is dat er werd gerandomiseerd bij start van de opname en niet als de ductus venosus afwijkend werd. Hierdoor zijn uiteindelijk veel zwangerschappen niet beëindigd vanwege de randomisatiecriteria maar vanwege de ‘safety net’ criteria. Dat kan de resultaten vertekenen. Om die reden zijn er enkele post-hoc analyses gedaan om dit verder uit te diepen.

Een belangrijke post-hoc analyse was de publicatie waarbij is gekeken wat de reden was van sterfte voor de geboorte en of die gerelateerd zou kunnen zijn aan de randomisatiegroep. Bij analyse van deze casus kon geconcludeerd worden dat de scheve verdeling van foetale sterfte waarschijnlijk door toeval was ontstaan, omdat op basis van de bevindingen er niet eerder zou zijn ingegrepen als de patiënt voor een andere groep zou zijn gerandomiseerd. Vervolgens werd de analyse beperkt tot de zwangerschappen met geboorte voor 32 weken omdat er daarna volgens protocol geen verschil meer was tussen de randomisatiegroepen. Deze post-hoc analyse maakte de bevindingen dat de ductus venosus een aanvullende waarde heeft sterker.

Bij een tweede belangrijke post-hoc analyse hebben we de data van de GRIT studie gepoold met de data uit de TRUFFLE. In de GRIT studie is in ongeveer dezelfde populatie gerandomiseerd tussen direct bevallen of afwachten tot een later moment. Deze studie liep in de periode direct voorafgaand aan de TRUFFLE studie. In de afwachtgroep werd al dan niet een computer CTG gebruikt, hetgeen in de TRUFFLE bij alle patiënten werd gebruikt. We vergeleken de uitkomst in de diverse groepen en vergeleken met de groep patiënten die direct beviel leidde elke toevoeging (monitoring gewoon CTG, monitoring computer CTG, ductus venosus) tot net iets betere uitkomsten. Ook deze uitkomsten ondersteunen de toegevoegde waarde van de ductus venosus (en het computer CTG).

Om deze techniek nog breder beschikbaar te maken heeft Hans Wolf de software analyse in freeware gebouwd en beschikbaar gemaakt. Inmiddels is deze ook geïntegreerd door BMA Mosos in de nieuwe versie van de MOSOS-software.

Belangrijke ‘to do’ blijft het vaststellen van de waarde van het gebruik van het computer-CTG. Hiervoor hebben we op onze eigen onderzoeksagenda een project, waarin we een grote Europese implementatiestudie willen doen. In deze studie willen we zoveel data verzamelen dat we vervolgens nog beter ook een multivariabel model kunnen maken waarin we alle variabelen die we meten kunnen integreren om zo goed mogelijk de bevalling te kunnen timen. We zullen hierin nauw samenwerken met Hans Wolf, met de experts in het gebruik van diverse signalen hiervoor (onder meer foetaal ECG met Nemo Healthcare) en met experts in Artificial Intelligence (Ivana Isgum en anderen).

In de proefschriften van Annelies Rep en Wessel Ganzevoort staan de belangrijkste bevindingen van het onderzoek.

In de hoofdpublicatie rapporteerden we dat plasma volume expansie de directe uitkomsten niet verbeterde. Sterker nog, er waren aanwijzingen dat moeders zieker warden met plasma volume expansie.  Zo was er een duidelijke aanwijzing dat de ernstige complicatie longoedeem vaker voorkwam bij vrouwen die veel intraveneus vocht toegediend hadden gekregen. Dit liep in de pas met de observatie dat de verlenging van de zwangerschap minder lang was en dat er meer keizersnedes gebeurden. Ook was er een trend naar meer zuurstofbehoefte van de pasgeboren baby’s. Alle andere uitkomsten waren gelijk.

We beschreven ook dat er geen gunstig effect is van plasma volume expansie op de doorstromingsprofielen van de arteria umbilicalis en arteria cerebri media. 94% van de kinderen in deze zwangerschappen vertoonden tekenen van foetale groeirestrictie. Het corrigeren van de moederlijke circulatie verbeterde de placentafunctie dus niet merkbaar.

In de database verrichtten we nog een post-hoc analyse naar de mogelijkheden om slechte uitkomsten voor moeder en kind te kunnen voorspellen. Als bekend zou zijn welke moeder een ernstige complicatie zou krijgen, zou er mogelijk laagdrempeliger ingegrepen kunnen worden. De belangrijkste voorspeller voor beide was zwangerschapsduur bij diagnose. Betrouwbare individuele voorspelling, die gebruikt zou kunnen in de praktijk was echter niet mogelijk.

We publiceerden nog een interessante post-hoc analyse van de dynamiek van het maternale syndroom. Vrouwen konden in de studie geïncludeerd worden met een ernstige pre-eclampsie of HELLP-syndroom of een milde pre-eclampsie maar met een ernstige foetale groeirestrictie. Bij de inclusie in de studie voldeed 26% van de vrouwen aan de criteria voor meer dan één diagnose. Maar in de periode van langer afwachten gold dit voor 79% van de vrouwen. Dit laat zien dat de verschillende manieren waarop het syndroom tot uiting komt waarschijnlijk gebaseerd is op een gedeelde onderliggende pathofysiologie, namelijk placenta-insufficiëntie.

Verder bevestigden we nog dat in deze populatie vaker chronische hypertensie en trombofilie voorkwam.

Op éénjarige leeftijd werden de kinderen onderzocht met de Bayley ontwikkelingstest. Ongeveer 70% van de kinderen hadden een goede ontwikkelingsuitkomst. Er was geen verschil tussen de randomisatiegroepen. Het viel niet goed te voorspellen met parameters die beschikbaar waren rond de partus welke kinderen een slechte uitkomst ontwikkelden. Ook een tussentijdse ontwikkelingstest (gefilmd bewegingspatroon) voorspelde een slechte uitkomst bij 1 jaar niet.

Gedurende het eerste jaar tot aan de eerste verjaardag werd moeders op drie momenten gevraagd naar hun functioneren met behulp van een screenings vragenlijst voor psychosociaal functioneren. Er was een duidelijk herstelpatroon zichtbaar, maar ook na een jaar waren de gevolgen voor algemeen psychisch functioneren en werkhervatting nog duidelijk zichtbaar, vooral bij geboortes onder 30 weken of als de baby nog ziek was. Het functioneren van moeder bij 1 jaar had geen duidelijk negatieve impact op de ontwikkelingstesten van het kind.

Follow-up onderzoek kinderen PETRA

De kinderen zijn in het project van Fenny Beukers langdurig en op meerdere momenten prospectief gevolgd en de resultaten hiervan zijn vastgelegd in haar proefschrift in 2018.

Ze liet zien dat

• inhaalgroei tot binnen de normale curve vaak voorkwam, maar dat kinderen gemiddeld toch nog iets minder wogen op vierjarige leeftijd. Dit was gerelateerd aan de mate van groeirestrictie (uitgedrukt in de birth weight ratio) bij geboorte.
• dit verschil op twaalfjarige leeftijd was verdwenen, inclusief de relatie met de birth weight ratio. Wel hadden de kinderen gemiddeld een verhoogde bloeddruk, hoe kleiner bij geboorte, hoe meer.
• dat op twaalfjarige leeftijd het cognitief functioneren normaal was, hoewel er wel vaker sociale en aandachtsproblemen voorkwamen. Dat was vooral het geval als moeders op éénjarige leeftijd afwijkend scoorden op de vragenlijst over het psychisch functioneren.

Vervolgonderzoek moeder

De moeders in de studie zijn ook nog ruim tien jaar na de geboorte onderzocht op cardiovasculaire risicofactoren. Het was immers al bekend dat ze vaker chronische hypertensie hadden, al vrij vroeg na de zwangerschap (en soms ook al ervoor). Dit onderzoek werd vooral verricht door Anouk Bokslag (promotor Christianne de Groot). Het bleek dat ze op relatief jonge leeftijd (40-50 jaar) vaak al risicofactoren hadden voor hart- en vaatziekten. Dit kwam ook al tot uiting in verminderde linker ventrikel diastolische hartfunctie.

Dit onderzoek krijgt een vervolg door de inspanningen van Renée Burger, mede onder begeleiding van Irene van Valkengoed. Zij linkt met de data van de HELIUS studie zwangerschapsuitkomsten aan cardiovasculaire risicofactoren voor en na de zwangerschap in een multi-etnische populatie. Ook heeft ze (mede met professoren Christianne de Groot en Jaap Oosterlaan) het FOLLOWME2 project opgezet. Op de FOLLOWME poli worden alle vroeggeboren kinderen na hun NICU-verblijf teruggezien. In de FOLLOWME2 worden hun moeders ook gezien, zodat hun gezondheid gerelateerd kan worden aan de uitkomsten van de zwangerschap.

Ander lopend onderzoek

In de PETRA studie werd een predictiemodel ontwikkeld. Dit is later in twee veel grotere projecten (PIERS en PREP) opnieuw gedaan. De PETRA database heeft voor de externe validatie van die modellen gediend.

Deze modellen zijn allemaal ontwikkeld om aan het begin van een ziekteperiode de uiteindelijke uitkomst te voorspellen. Momenteel is Guiyou Yang, de Chinese promovendus van Henk Groen, Wessel Ganzevoort en Sanne Gordijn bezig om een dynamisch predictiemodel te ontwikkelen in dit internationale samenwerkingsverband. Dit model zou dan van dag-op-dag toegepast kunnen worden.